ERMETIC - STIC 2005

Fin inclusions : 31/03/2008

Projet multidisciplinaire et multicentrique national "ERMETIC" :

Evaluation de la Recherche des Mutations  de l’EGFR pour le Traitement par les Inhibiteurs de tyrosine kinase des Cancers bronchiques non à petite cellules.

STIC 2005: Soutien aux Techniques Innovantes et Coûteuses (INCa, APHP, IGR, IFCT)

Etape 2
Etude épidémiologique, multicentrique, ouverte, à partir d'une cohorte prospective de malades porteurs d'un CBNPC

DEMARRAGE le Jeudi 1er MARS 2007 DANS 19 CENTRES 
1er Objectif :  400 patients 

FIN DES INCLUSIONS au 31 mars 2008 : 510 patients inclus en 13 mois !

Coordonnateur principal : Pr Jacques Cadranel
Coordination biologique: Virginie Poulot

Adresse : Hôpital Tenon, GHU EST, AP-HP, 4 rue de la Chine, 75970 Paris Cedex 20

Centre de gestion et analyse des données
Biostatisticiens: Dr Jean-Pierre Pignon, Stefan Michiels
Data Manager: Guillaume Danton
Adresse : Institut Gustave-Roussy (IGR), Service de Biostatistiques et d’Epidémiologie,
39 rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex

Médico-Economiste : Pr Christos Chouaid
Adresse : Service de Pneumologie, Hôpital Saint Antoine, AP-HP
184 rue du Faubourg Saint Antoine, 75971 Paris Cedex 12

Cohorte clinique : Marie Paule Lebitasy, Hatouma Diakité, Rébecca Rouveau, Franck Morin
Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)
Adresse : 10 rue de la Grange Batelière - 75009 PARIS
Tél : 01.56.81.10.45


Description de la technique innovante
La technique innovante consiste en la recherche de mutations dans les exons 18 à 21 du gène de l’EGFR dans les tissus tumoraux inclus en paraffine de malades porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules. La technique de référence sera le séquençage direct à partir de l’ADN tumoral par PCR nichée, selon la méthode décrite par TJ Lynch TL et al (N Engl J Med 2004, 350:2129-39). D’autres techniques de biologies moléculaires seront testées en parallèle : DHPLC, ASO-PCR et PCR temps réél et recherche des mutations de K-ras, de même que des techniques appliquées sur les tissus : immunohistochimie (expression membranaire de l’EGFR et intra-cytoplasmique de la protéine kinase AKT phosphorylée) ; amplification des gènes de l’EGFR et d’HER2 en hybridation in situ.

Résumé du protocole
Les résultats cliniques observés dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) présagent d’une augmentation prochaine et importante de la prescription des TKI de l’EGFR, alors que ces traitements ne permettent d’obtenir des réponses objectives que chez une très faible proportion de malades non sélectionnés (< 10 %), même si un contrôle de la maladie est plus fréquemment observé (40 % des cas). La possibilité de prédire la réponse aux TKI par la recherche des mutations de l’EGFR va également générer un grand nombre de demandes d’examens nouveaux dont les méthodes ne sont pas standardisées. Cette recherche ne permettra de découvrir une mutation que chez moins de 10 % des malades provenant d’une population non sélectionnée, alors qu’il serait possible d’en augmenter la rentabilité en ne la réalisant que chez les malades sélectionnés sur des caractéristiques cliniques ou histologiques simples. De plus, on ne connaît pas l’impact de ces résultats sur la prescription des TKI de l’EGFR, par rapport à une prescription fondée sur des critères cliniques, anatomopathologiques ou biologiques plus simples (expression de l’EGFR et de pAKT, polysomie/amplification du gène EGFR et de HER2, mutations de K-ras). Finalement, l’impact médico-économique de l’introduction des TKI de l’EGFR et de la recherche des mutations de l’EGFR n’a été que très peu évalué jusqu’à présent.

Le projet ERMETIC se propose de répondre à 3 objectifs :

  • Valider le séquençage direct des exons 18 à 21 de l’EGFR et les autres méthodes d’identification des altérations moléculaires de l’EGFR et de K-ras à partir de prélèvements de petites tailles, inclus en paraffine, réalisés par les différents laboratoires français participant au projet ;
  • Déterminer et comparer les différents facteurs prédictifs de réponse et de bénéfice clinique aux TKI de l’EGFR à partir d’une cohorte prospective de malades porteurs d’un CBNPC de stade IIIB-IV afin d’établir les conditions d’une meilleure prescription de la recherche des mutations de l’EGFR et confirmer la pertinence de ces facteurs à partir d’un échantillon de validation
  • Déterminer la ou les meilleures stratégies de prescription de la recherche des mutations de l’EGFR en terme de coût-efficacité.

Quinze équipes multidisciplinaires regroupant cliniciens, anatomopathologistes et biologistes moléculaires/biochimistes implantés dans des CHU ou des CRLCC répartis en France participeront à cette étude et seront associés à une équipe de biostatistique (JP Pignon, S Michiels, IGR, Villejuif) et à un laboratoire de référence en biologie moléculaire (P Hainaut, IARC Lyon). Dans un premier temps, les techniques déjà mises au point seront validées à partir d’un panel de référence de 50 tumeurs issues de pièces opératoires (pour lesquelles on dispose également d’un prélèvement cryopréservé et de biopsies diagnostiques), sélectionnées du fait d’une forte probabilité de retrouver (n=40) ou de ne pas retrouver des mutations de l’EGFR (n=10). La fréquence observée et le type des mutations obtenus à partir du séquençage direct sur prélèvements en paraffine, qui est l’objet de l’innovation technologique, et la fréquence observée à partir des autres techniques d’identification des mutations de l’EGFR (PCR-ASO, DHPLC, PCR temps réél), seront comparés au Gold Standard qui est le séquençage à partir des prélèvements cryopréservés selon la méthode décrite par Lynch et al. Le critère principal est le pourcentage de discordances entre les résultats obtenus avec les différentes techniques appliquées sur les prélèvements en paraffine et le Gold Standard. Pour l’immunohistochimie de l’EGFR et de pAKT et la FISH, les techniques utilisées et les méthodes de lecture seront celles décrites par Cappuzzo et al. Pour chaque technique utilisée on fera une analyse de reproductibilité. L’applicabilité de ces différentes techniques sur les biopsies préservées en paraffine – seul matériel utilisable en routine, de même que leurs coûts seront également évalués. Dans un deuxième temps, la recherche des mutations de l’EGFR par séquençage sera évaluée quant à sa capacité à prédire la réponse au TKI de l’EGFR et le bénéfice clinique à partir d’une cohorte de patients traités par TKI (environ 20 à 40 malades par équipe, soit plus de 450 malades sur 18 mois) et comparée aux facteurs de prédictions cliniques, histologiques ou biologiques également recueillis. Un échantillon d’apprentissage et de validation seront constitués par tirage au sort. A partir de l’échantillon d’apprentissage, une analyse multivariée permettra de sélectionner et de hiérarchiser les meilleurs facteurs prédictifs Ensuite, la qualité de prédiction de ce modèle multivarié sera évaluée sur l’échantillon de validation par la sensibilité, la spécificité et des courbes ROC. Pour finir, une analyse médico-économique sera réalisée selon le modèle de Markov afin de déterminer la ou les meilleures stratégies de prescription de la recherche des mutations de l’EGFR en terme de coût-efficacité.

Le projet ERMETIC permettra à terme de mettre en place des réseaux de compétences régionales qui auront travaillé ensemble au niveau national ce qui pourrait préfigurer du type d’organisation opérationnelle souhaitable dans le futur pour l’évaluation des thérapeutiques ciblées dans le CBNPC.

Télécharger les pièces jointes :
Lu 2596 fois Dernière modification le vendredi, 12 décembre 2014 19:01