IFCT-0401 - cancer bronchiolo-alvéolaire

Etude de Phase II du Gefitinib administré en première ligne à des malades porteurs d'un adénocarcinome pneumonique non résécable.

Investigateur principal :
Pr Jacques Cadranel (Hôpital Tenon - Paris, France).

Coordination :
Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)

Centres investigateurs :
environ 40 centres IFCT répartis en France.

Type d'étude :
phase II

Période de l'étude :
Mars 2004/Juin 2005

Objectifs :
- primaire : déterminer l'efficacité du Gefitinib en première ligne.
- secondaire : déterminer la tolérance, la survie globale à 1 an et à 2 ans, rechercher des marqueurs cliniques et/ou biologiques permettant de prédire la réponse.

Critère principal de jugement : taux de contrôle de la maladie à 3 mois (réponse objective + stabilisation).
Critères secondaires : amélioration de la qualité de vie basée sur des échelles explorant spécifiquement l'atteinte pulmonaire (échelles analogiques, questionnaire de Saint-Georges), réponse objective, temps avant progression et survie globale à 1 an et à 2 ans (pour la population totale et pour le groupe dont la maladie est contrôlée à 3 mois)

Méthodologie :
étude ouverte de phase II multicentrique.

Nombre de patients : 50

Diagnostic et critères d'inclusion :

  • diagnostic : adénocarcinome pulmonaire primitif histologiquement et/ou cytologiquement prouvé, ayant une présentation clinico-radiologique de type pneumonique et jugé inopérable par l'investigateur (stade IV, ou inférieur si inopérable pour des raisons fonctionnelles respiratoires). Pourront être également inclus : (i) les malades opérés pour le diagnostic, à condition que persiste en post-opératoire une lésion tumorale évaluable, (ii) les malades opérés antérieurement en rechute.
  • critères d'inclusion : signature d'un consentement éclairé avant inclusion ; homme ou femme âgé de 18 à 80 ans (du fait de l'excellente tolérance du produit), ayant un PS de 0 à 3, présentant une espérance de vie = à 3 mois ; présentant au moins une lésion évaluable (cf. infra, "critères d'évaluation") ne présentant pas d'anomalie significative de la NFS, du bilan hépatique et rénal (en fonction du profil de toxicité).


Critères d'exclusion :

  • malade ayant reçu une chimiothérapie ou un traitement anti-hormonal.
  • antécédent de cancer diagnostiqué dans les 5 ans (sauf cancer cutané stabilisé autre qu'un mélanome et un carcinome in situ du col utérin) ou antécédent de cancer de plus de 5 ans traité par chimiothérapie (traitement locorégional : chirurgie et/ou radiothérapie admis).
  • femme enceinte ou allaitant ou en âge de procréer et ne recevant pas de contraception efficace.
  • métastase cérébrale symptomatique.
  • fibrose pulmonaire et/ou BPCO connue avant le diagnostic de l'adénocarcinome pneumonique et responsable d'une insuffisance respiratoire chronique oxygéno-dépendante.
  • impossibilité de signer le formulaire de consentement éclairé.
  • traitement concomitant par corticostéroïdes à l'exception des malades déjà traités depuis au moins 15 jours.
  • malade simultanément inclus dans un essai thérapeutique.

Produit testé :
Gefitinib 250 mg

Durée du traitement :
Les malades seront traités par Gefitinib 250 mg/jour jusqu'à progression de la maladie. Le Gefitinib sera interrompu en cas d'effet indésirable inacceptable imputable au produit.

Evaluation de l'efficacité :

  • l'évaluation initiale datant de moins de 4 semaines avant la date d'inclusion comportera une radiographie de thorax de face, une TDM thoracique et du haut abdomen visualisant les surrénales, une fibroscopie bronchique, une TDM ou une IRM cérébrale et une échographie ou une TDM hépatique. Les autres examens morphologiques ne seront réalisés qu'en cas de point d'appel clinique. L'évaluation de l'atteinte pulmonaire sera faite selon les critères OMS et recommandations de Wislez et al dans la mesure où les lésions pulmonaires sont rarement mesurables au cours des adénocarcinomes pneumoniques. La sévérité de l'atteinte respiratoire sera également jugée par une échelle analogique évaluant la dyspnée, la toux et l'expectoration. Un questionnaire de qualité de vie sera également rempli par le patient.
  • l'évaluation clinique, la radiographie de thorax, la TDM thoracique et le questionnaire de qualité de vie seront répétés à 1 mois et 3 mois, puis tous les 3 mois jusqu'à progression ou arrêt du traitement pour intolérance. En cas de contrôle de la maladie à 3 mois, la réponse sera confirmée 1 mois plus tard,. La fibroscopie bronchique ne sera pas répétée pour évaluer la réponse dans la mesure où elle est le plus souvent normale. Les TDM thoraciques seront revus pas un panel externe de pneumologues et de radiologues. Les critères de réponses seront ceux de l'OMS pour les lésions mesurables et ceux proposés par Wislez et al (Chest 2003) pour les lésions pulmonaires non mesurables.
  • afin d'obtenir des informations interprétables sur la survie, une recommandation de chimiothérapie sera formulée en cas de progression sous Gefitinib.

Evaluation de la tolérance :

  • les caractéristiques cliniques suivantes seront consignées avant le traitement puis à chaque consultation d'évaluation et en cas d'évènements indésirables : PS, poids, température, fréquence cardiaque, pression artérielle, examen clinique en particulier respiratoire, cutané, oculaire et digestif.
  • en cas d'aggravation respiratoire, tous les examens nécessaires (TDM thoracique, fibroscopie bronchique avec LBA, ECG, échocardiographie) et possibles en fonction de la gravité de l'état médical devront être réalisés pour permettre de classer l'aggravation respiratoire dans l'une des catégories suivantes : (i) progression tumorale ; (ii) infection pulmonaire ; (iii) insuffisance cardiaque ; (iv) lésions aspécifiques.
  • les tests biologiques appropriés (en fonction du profil de toxicité) seront réalisés avant le traitement puis à chaque consultation d'évaluation et en cas d'évènements indésirables.

Evaluation de marqueurs biologiques pour prédire la réponse :

  • dans les tissus : évaluation de l'expression de EGFR, EGFR phosphorylé, HER-2, pPI-3KTG, pAKT ou PKB, PTEN et p-MKK4. Ces études se feront sur les blocs en paraffine des biopsies pratiquées au moment du diagnostic ne requerrant donc aucun prélèvement supplémentaire pour le malade, ni conservation en congélation.
  • dans le sérum : mesure des taux sériques avant traitement et après 1 mois de Gefitinib de l'EGF, le récepteur soluble de l'EGF et les autres ligands de l'EGF-r (TGFa, hereguline et l'amphireguline). Ces mesures nécessiteront le prélèvement de 1 tube de 7,5 ml de plasma.
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