IFCT-1102 BUCiL

Avis favorable du Comité de Protection des Personnes : 04/07/2012 (CPP Ouest IV)
Autorisation de l'ANSM : 31/07/2012
Premier centre ouvert : 02/10/2012 (CLCC Nantes)
Premier patient inclus : 27/12/2012 (CLCC Nantes)
Fin inclusions : 14/08/2014

Bilan des inclusions téléchargeable à la fin de cette page.

N° Eudract : 2012-002647-18

Titre : Etude de phase II évaluant l'intérêt de la ré-introduction du pemetrexed et du platine (cisplatine ou carboplatine) avec blocage angiogénique prolongé par bevacizumab dans les Cancers BronchoPulmonaires Non à Petites Cellules (CBNPC) non épidermoïdes avancés

Investigateur Coordinateur : Dr Jaafar Bennouna

Objectif Principal : Proportion de patients recevant 3 cycles de chimiothérapie comportant un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) lors de la seconde séquence de traitement.

Les éventuelles réductions de dose (pemetrexed et sel de platine) et le nombre de patients recevant du carboplatine et les causes (toxicités rénales, auditives ou neurologiques) seront rapportés.

Objectifs Secondaires :

  • Taux de contrôle de la maladie (Répondeurs ou stables) après séquence 2 (réintroduction du cisplatine)
  • Taux de RO après séquence 1 (pemetrexed-cisplatine-bevacizumab)
  • Médiane de SSP de la séquence 1 (SSP 1)
  • Médiane de SSP à partir de la séquence 2
  • Durée de contrôle de la maladie (DCM) sous une ligne de traitement (SSP1 + SSP2)
  • Survie globale
  • Tolérance
  • Qualité de vie

Nombre de patients : 108 patients

Durée de l'étude : période d'inclusion : 15 mois, période de suivi 18 mois

Critères d'inclusion

  • 1. Patient avec un CBPNPC non épidermoïde cytologiquement ou histologiquement prouvé n'exprimant pas la mutation de l'EGFR.
  • 2. Patient avec un CBPNPC stade IV. Les patients avec métastases cérébrales sont incluables lorsqu'elles sont asymptomatiques.
  • 3. Maladie mesurable (au moins une lésion) selon les critères RECIST V1.1 (en dehors d'un champs d'irradiation antérieur)
  • 4. Sites de la maladie évalués dans les 28 jours précédant l'inclusion par scanner thoraco-abdomino-pelvien
  • 5. Age ≥18 ans
  • 6. Statut de performance ECOG : 0 ou 1
  • 7. Espérance de vie ≥ 12 semaines,
  • 8. Fonction hématologique (polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5.109/L ; plaquettes ≥ 100.109/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • 9. Fonction hépatique : Transaminases ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubinémie totale ≤ 1,5 LSN
  • 10. Fonction rénale : créatininémie ≤1,25 LSN ; clairance de la créatinine ≥ 60 mL/mn selon la MDRD ; bandelette urinaire pour recherche de protéines < 2+. Si à l'inclusion, la protéinurie est ≥ +2 sur la bandelette, la protéinurie des 24h devra être ≤1 g/L)
  • 11. Coagulation (International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 ; TP ou TCA ≤ 1,5 x LSN (évalué 7 jours avant l'inclusion)
  • 12. Test de grossesse négatif pour les femmes en période d'activité génitale
  • 13. Information du patient et signature du consentement éclairé
  • 14. Affiliation à un régime de sécurité sociale

Critères de non-inclusion

  • 1. Cancer bronchique mixte à petites cellules et non à petites cellules ou cancer bronchique mixte adenosquameux à prédominance épidermoïde. Cancer bronchique exprimant la mutation de l'EGFR.
  • 2. Antécédent de tumeur maligne à l'exception d'un cancer du col in situ ou d'un cancer baso-cellulaire de la peau ou d'un cancer considéré comme guéri il y a plus de 5 ans
  • 3. Antécédents d'hémoptysie (expectoration de plus de 2,5 ml de sang) dans les 3 mois précédant l'inclusion.
  • 4. Tumeur avec cavitation
  • 5. Tumeur envahissant les gros vaisseaux ou envahissant l'arbre tracheobronchique proximal visible à l'examen tomodensitométrique. Les tumeurs contigües à, entourant ou s'étendant dans la lumière d'un gros vaisseau (ex : artère pulmonaire, veine cave supérieure) sont exclues.
  • 6. Métastases méningées ou cérébrales symptomatiques.
  • 7. Antécèdents de chimiothérapie adjuvante ou neo-adjuvante.
  • 8. Radiothérapie au cours des 14 jours avant l'inclusion exceptée radiothérapie palliative à visée antalgique de métastases osseuses.
  • 9. Intervention chirurgicale lourde (y compris biopsie par voie chirurgicale), lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement, ou anticipation d'une intervention chirurgicale lourde pendant le traitement de l'étude.
  • 10. Intervention chirurgicale mineure, y compris la mise en place d'un cathéter à demeure dans 7 jours précédant la première perfusion de bevacizumab
  • 11. HTA non contrôlée par un traitement oral (TA > 155/100 mmHg)
  • 12. Toute hémorragie extériorisée de volume supérieur à une cuillère à soupe
  • 13. Coagulopathie héréditaire
  • 14. Antécédents d'infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois, de cardiopathie ischémique non contrôlée (angor instable), d'insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA ³ 2, d'arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médical. Une fibrillation auriculaire régularisée, ralentie, contrôlée sous traitement ne constitue pas une contre-indicaton en soi, si elle ne nécessite pas d'anticoagulation à dose anticoagulante (avis cardiologique).
  • 15. Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire datant de moins de 12 mois
  • 16. Présence d'un ulcère gastro-duodénal non cicatrisé
  • 17. Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal datant de moins de 6 mois
  • 18. Contre-indication spécifique ou hypersensibilité connue à l'un des traitements.

Schéma thérapeutique

Séquence 1

  • Trois cycles de chimiothérapie pemetrexed-cisplatine + bevacizumab
  • Les patients contrôlés (répondeurs et stables) après ces 3 cycles (évaluation 2) reçoivent un traitement par bevacizumab en maintenance toutes les 3 semaines à la dose de 7,5 mg/kg.
  • Les patients en progression après les 2 premiers cycles de bevacizumab (évaluation 3) en maintenance et qui étaient stables à la première évaluation sont sortis de l'essai.
  • Les patients en progression après les 2 premiers cycles de bevacizumab en maintenance (évaluation 3) et qui étaient en réponse objective après la première évaluation reçoivent alors la seconde séquence de 3 cycles de pemetrexed + cisplatine + bevacizumab.

Séquence 2

  • En cas de progression à la 4ème évaluation ou à une évaluation ultérieure (toutes les 6 semaines), les patients reçoivent une seconde séquence de 3 cycles de pemetrexed + cisplatine + bevacizumab.
  • Les patients contrôlés (stables et répondeurs) selon les critères RECIST 1.1 à la seconde séquence de pemetrexed + cisplatine + bevacizumab poursuivent le bevacizumab et le pemetrexed en maintenance toutes les 3 semaines à la dose de 7,5 mg/kg. L'évaluation radiologique se poursuit à un rythme de toutes les 6 semaines.

 

 

 

Examens à réaliser

Bilan de sélection

Données démographiques, recueil des données sur le tabagisme (fumeur, ex-fumeur, jamais fumeur), antécédents médicaux, pathologies et traitements concomitants, examen clinique, poids, taille, indice de performance OMS, examen neurologique clinique, étude sensitivo-motrice, réflexe ostéo-tendineux, bilan hématologique (NFS, plaquettes), créatinine, calcium, potassium, sodium, bicarbonates, protides, albumine), bilan hépatique* (bilirubine, phosphatases alcalines, ASAT, ALAT, gamma-GT, LDH), bilan de coagulation (TP, INR, TCA), electrocardiogramme, test de grossesse, bandelette urinaire (si > ++ faire une protéinurie des 24h), imagerie tumorale EVA 1 (scanner thoracique et sus-mésocolique prenant le foie et les glandes surrénales), scanner ou IRM cérébrale,scintigraphie osseuse ou pet-scan en cas de suspicion de métastases osseuses

Bilan à chaque cycle pendant la chimiothérapie

examen clinique, poids, indice de performance OMS, examen neurologique clinique, étude sensitivo-motrice, Réflexe Ostéo-Tendineux (tous les deux cycles), bilan hématologique hebdomadaire (NFS, plaquettes), bilan biochimique (créatinine, calcium, potassium, sodium, bicarbonates, protides, albumine), bilan hépatique (bilirubine, phosphatases alcalines, ASAT, ALAT, gamma-GT, LDH), Bilan de coagulation (TP, INR, TCA), bandelette urinaire (si > ++ faire une protéinurie des 24h), administration des traitements de l'étude, recueil des évènements indésirables et suivi de ces évènements jusqu'à résolution ou explication adéquate, même si la patiente a terminé le traitement de l'étude

Bilan à chaque cycle pendant les phases de maintenance

examen clinique, poids, indice de performance OMS, bilan hématologique (NFS, plaquettes), bilan biochimique (créatinine, urée), Bandelette urinaire (si > ++ faire une protéinurie des 24h), administration des traitements de l'étude, recueil des évènements indésirables et suivi de ces évènements jusqu'à résolution ou explication adéquate, même si le patient a terminé le traitement de l'étude.

Evaluation tumorale

Une évaluation des cibles sera réalisée après les 3 cycles de chimiothérapie des deux séquences puis tous les 2 cycles pendant les périodes de maintenance.

L'évaluation sera faite par scanner thoracique et sus-mésocolique et scanner cérébral si lésion.

Questionnaire de qualité de vie

 Un questionnaire de qualité de vie LCSS sera réalisé au début et à la fin de la 2ème séquence.

BIO-IFCT-1102

Prélèvements tissulaires : test de 3 biomarqueurs déterminés sur les prélèvements tumoraux effectués à l'inclusion :

  • biomarqueurs de sensibilité ou de résistance aux deux cytotoxiques initialement associés au sel de platine, la TS (thymidilate synthétase) et les transporteurs des folates pour le pemetrexed ;
  • biomarqueur de sensibilité ou de résistance aux sels de platine : MSH2

Prélèvements sanguins : 2 tubes de 6 mL sur EDTA au moment de l'inclusion avant tout traitement (T0), à la fin de la première séquence de chimiothérapie (T1), à la première évaluation de maintenance (T2), à la progression avant la reprise de la chimiothérapie (T3) puis de la même façon, après la deuxième séquence de chimiothérapie (T4), à la première évaluation de maintenance (T5) et à la deuxième rechute (T6).

Biomarqueurs étudiés :

Identification de biomarqueurs sériques et tissulaires pronostiques et prédictifs de réponse: mutation de K-Ras, mutation et expression de Her2, statut cMET, PI3K-AKT, PTEN, RhoB.

Télécharger les pièces jointes :
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