Etude de phase II randomisée évaluant l’efficacité et la tolérance du nivolumab en monothérapie ou du nivolumab en association avec l’ipilimumab en 2ème ou 3ème ligne de traitement d’un mésothéliome pleural malin non résécable

En France, les premiers patients atteints d'un mésothéliome pleural malin reçoivent une immunothérapie combinée (anti-CTLA4 + anti-PD1) dans le cadre de la nouvelle étude clinique IFCT-1501 MAPS-2 :

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Avis favorable du Comité de Protection des Personnes : 07/07/2007
Autorisation de l'AFSSAPS : 27/07/2007
Premier centre ouvert : 13/11/2007
Premier patient inclus : 13/02/2008
Fin inclusion : 17/11/2014

Bilan des inclusions téléchargeable à la fin de la page.

Essai randomisé de phase 2-3 testant l’association Pemetrexed-Cisplatine avec ou sans bevacizumab à 15 mg/kg, dans le mésothéliome malin de la plèvre (MPM)

Protocole IFCT-GFPC-0701

EUDRACT NUMBER : 2007-002574-63
N° ClinicalTrials.gov : NCT00651456

Investigateur Coordonnateur
Pr Gérard ZALCMAN

Promoteur
IFCT

Investigateurs associés
Dr Gilles ROBINET
Pr Arnaud SCHERPEREEL (Bio-MAPS)

Objectif principal
Phase II : pourcentage de patients non progressifs (répondeurs et stables) à 6 mois
Phase III : Survie globale

Objectifs secondaires
Phase II : Toxicité ;
Phase III: Survie sans progression, Qualité de vie, Valeur pronostique des marqueurs biologiques, valeur pronostique et prédictive de la TEP-FDG, analyse pharmaco-économique des stratégies

Etude de phase II/III randomisée, multicentrique.
100 patients (phase II) puis 345 patients supplémentaires pour la phase III

Critères d'inclusion

  • Mésothéliome pleural malin prouvé histologiquement (biopsies pleurales réalisées au cours d’une thoracoscopie complétée ou non, selon les pratiques locales, par une pleurodèse par talcage, ou biopsies par ponction trans-pariétale sous scanner si celles-ci ramènent des fragments histologiques de taille suffisante). En cas de thoracoscopie, le scanner d’inclusion sera réalisé entre 3 et 4 semaines après. Un protocole et un compte-rendu standardisés de thoracoscopie diagnostique devront être rendus.
    Dans l’essai présent, le Panel Français Mésopath sera sollicité pour la relecture systématique des lames des patients inclus, et la certification (a posteriori) du diagnostic histologique (mais cette confirmation du diagnostic histologique par Mesopath n'est pas attendue pour réaliser l'inclusion). Pour les cas pour lesquels le diagnostic histologique final de mésothéliome ne serait pas retenu, la décision de poursuivre ou non le traitement à l’étude sera laissé à l’appréciation de chaque investigateur.
  • Présence d’une masse tumorale mesurable ou d’un épanchement pleural isolé
  • Irradiation prophylactique des trajets de ponction, de drain ou de pleuroscopie (3 x 7 Gray) réalisée avant le début du traitement par chimiothérapie et dans les 28 jours suivant le geste. Il n’y a pas de délai nécessaire entre la fin de cette irradiation prophylactique et le début de la chimiothérapie.
  • Age > 18 ans et ≤ 75 ans
  • Performance status (ECOG) < 2
  • Amaigrissement < 10 % du poids habituel dans les 3 mois précédents l’inclusionEspérance de vie supérieure à 12 semaines
  • Fonction hématologique (résultats datant de moins de 7 jours) : polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x 109/l, plaquettes ≥ 100 x 109/l, et hémoglobine > 9.5 g/dl
  • Fonction hépatique (résultats datant de moins de 7 jours) : bilirubine totale < 1.5 x limite normale supérieure (LNS), et SGOT (ASAT) comme SGPT (ALAT) < 2.5 x LNS (5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction rénale (résultats datant de moins de 7 jours) : créatininémie < LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 ml/mn et protéinurie ≤ ++ (Les patients avec protéinurie > ++, et dont le dosage de la protéinurie des 24 h est < 1 g/24h, sont éligibles)
  • Coagulation (résultats datant de moins de 7 jours) : INR (International Normalized Ratio) ≤ 1,5, TCA (Temps de Céphaline Activé) ≤ 1,5 x LNS
  • Consentement éclairé écrit signé

Critères de non-inclusion

  • Localisations secondaires cérébrales
  • Traitement par antiagrégants plaquettaires (Aspirine ≥ 325 mg/j, clopidrogel, ticlopidine, dipyridamole), par anti-vitamine K à dose curative, traitement antithrombotique à dose efficace (l’usage des anticoagulants à titre préventif n’est pas un critère d’exclusion) ou par anti-inflammatoires non stéroïdiens
  • HTA non contrôlée par un traitement oral (TA > 155/100 mmHg)
  • Hémoptysie (définie par la présence de plus d’une cuillère à café de sang) datant de moins de 3 mois
  • Toute hémorragie extériorisée de volume supérieur à une cuillère à soupe
  • Coagulopathie héréditaire
  • Antécédents d’infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois, de cardiopathie ischémique non contrôlée (angor instable), d’insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA ≥ 2, d’arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médical. Une fibrillation auriculaire régularisée, ralentie, contrôlée sous traitement ne constitue pas une contre-indicaton en soi, si elle ne nécessite pas d’anticoagulation à dose anticoagulante (avis cardiologique).
  • Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire datant de moins de 12 mois
  • Neuropathie sensitivomotrice de grade ≥ 2 (NCI CTC)
  • Pathologie contre-indiquant une hyper-hydratation
  • Présence d’un ulcère gastro-duodénal non cicatrisé
  • Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal datant de moins de 6 mois
  • Présence d’une fracture osseuse
  • Intervention chirurgicale majeure datant de moins de 28 jours ou absence de cicatrisation complète de la plaie, intervention chirurgicale prévue. La pose d’un dispositif veineux central implantable (DVCI) sous anesthésie locale est autorisée, un délai de sept jours devant cependant être respecté avant une cure de chimiothérapie.
  • Antécédent de tumeur maligne à l’exception d’un cancer du col in situ ou d’un cancer baso-cellulaire de la peau. Les patients ayant eu un cancer de type nonadénocarcinome, traités par chirurgie et/ou radiothérapie à visée curatrice depuis plus de 5 ans et sans rechute depuis, peuvent être inclus.
  • Traitement antérieur par toute thérapeutique antinéoplasique (chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie) en dehors d'une pleuroscopie avec ou sans talcage et d'une irradiation du trajet des drains
  • Hypersensibilité connue à l’une des substances actives ou à l’un des excipients
  • Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster ou à d’autre anticorps recombinants humains ou humanisés
  • Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune
  • Contre-indication définitive à une prémédication par vitamine B12 en IM, acide folique ou corticothérapie
  • Participation à un essai thérapeutique d'une autre molécule dans les 4 semaines précédant l’inclusion (quel que soit son intérêt : curatif, prophylactique ou diagnostique)
  • Femme enceinte ou allaitant, ou pour tous les patients, une contraception inadéquate pendant l’essai et les 6 mois suivant la dernière administration de bevacizumab et pemetrexed
  • Toute condition géographique ou psychologique ne permettant pas une bonne compréhension ou compliance au protocole
  • Patient privé de liberté à la suite d'une décision judiciaire ou administrative
  • Patient présentant toute autre maladie, dysfonction neurologique ou métabolique, anomalie clinique ou biologique laissant suspecter une maladie ou une affection contre-indiquant l’usage d’un médicament expérimental ou exposant celui-ci à un haut risque de complications liées au traitement.

Schéma de l'étude
Les 100 patients éligibles seront randomisés selon une randomisation par minimisation, 1:1 entre deux bras de traitement avec une stratification par Histologie (épithelioides vs sarcomatoides ou mixtes), PS 0-1 vs 2, et par Centre.
Un intervalle d’au moins 28 jours est requis entre l’ablation du drain en cas de thoracoscopie diagnostique ou un drainage pleural et le début de la chimiothérapie ou de la chimiothérapie associée au bevacizumab, mais ne devra pas excéder 42 jours.

Le traitement consiste en l’administration initiale de 3 cycles tous les 21 jours de cisplatine à 75mg/m² associé au pemetrexed (Alimta®) à 500 mg/m² et selon le bras de randomisation au bevacizumab (Avastin®) 15 mg/kg administrés au J1 de chaque cycle.

3 cycles supplémentaires seront réalisés en fonction de la tolérance et des résultats du bilan de réévaluation. En cas de réponse partielle ou de stabilisation après 6 cures de l’association chimiothérapie-Bevacizumab, un traitement de maintenance par Bevacizumab (Avastin®) 15 mg/kg, administré toutes les 3 semaines, sera poursuivi jusqu’à progression tumorale ou toxicité.

Plan statistique
Pour la phase 2 un plan exact en une seule étape sera utilisé pour les patients inclus dans le bras expérimental. L’association chimiothérapie plus bevacizumab sera considérée efficace et sera retenue pour l’étude ultérieure en phase 3, si elle permet de faire passer de 40% (hypothèse H0) à 60% (hypothèse H1) le taux de survie sans progression à 6 mois. Avec une puissance d'environ 95% et un risque > de 10%, l’effectif nécessaire est de 50 patients par bras de traitement. L'observation d'au moins 25 patients non progressifs à 6 mois dans le bras expérimental, est nécessaire pour rejeter H0 et poursuivre l’étude en phase 3. Pour la phase 3, les 100 patients inclus en phase 2 resteront évaluables pour la survie. Un effectif de 445 patients à recruter sur une période de 48 mois, avec 24 mois de suivi, et 385 évènements (décès), seront nécessaires pour assurer une puissance de 80% pour détecter un allongement minimum de 4,3 mois de la médiane de survie. Une analyse intermédiaire sera planifiée après 193 décès, avec un degré de significativité p= 0,003, selon un plan séquentiel de O'Brien-Fleming. Un p=0,047 sera considéré comme statistiquement significatif pour l’analyse finale, avec un risque d’erreur de première espèce de 5%.

Corrélations biologiques
La survie et la réponse à la chimiothérapie seront corrélées aux données biologiques quantifiées sur les biopsies tumorales, le liquide pleural, ou le sérum. Les cibles étudiées sur le tissu tumoral seront ERCC1, EGFR, p16, HGF, cMet, VEG, Fflt1, KDR, alors que seront dosés dans les fluides biologiques la SRMP, l’ostéopontine, le MPF, le VEGF, l’endocan, ICAM-1, l’E-selectin, l’HGF, le bFG F, le TGFβ, le KGF. L'influence de chaque marqueur sera évaluée par un test d'interaction dans un modèle multivarié (Cox pour la survie, régression logistique pour la réponse) incluant les variables cliniques relevantes. Une stratégie d'analyse en 2 étapes avec correction de Bonferroni-Holm permettra de limiter le risque de faux-positifs.

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