IFCT-1302 Bio-CLINALK

Etude ancillaire BioCLINALK (cohorte IFCT-1302 CLINALK) : Etude des mécanismes moléculaires prédisant l’efficacité et la résistance au crizotinib dans les cancers du poumon présentant un réarrangement du gène ALK

Responsables scientifiques : Michaël Duruisseaux (CHU Grenoble Alpes)

Méthodologie / Coordination : Franck Morin (IFCT) / Pascale Missy (IFCT)

Biostatisticienne : Alexandra Langlais (IFCT)

Responsable informatique/ Data management : Quân Tran (IFCT)

Soutien financier : Prix Alain Depierre 2014 / Norvartis / Lion’s Club de Grenoble / GEFLUC Grenoble

Acceptation de la déclaration de collection par le Ministère de l’Education Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche : 18/01/2016

  • Rationnel :

Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés avec réarrangement du gène ALK sont efficacement traités par le crizotinib. La durée et la magnitude de la réponse sont hétérogènes et une résistance survient systématiquement. Les facteurs biologiques prédictifs d’efficacité du crizotinib et de résistance (de novo ou acquise) sont peu compris in vitro et souvent non validés sur des cohortes de patients traités. Le projet translationnel BioCLINALK propose de les étudier sur les prélèvements tumoraux de patients de la cohorte IFCT-1302 CLINALK (n=318) et de les corréler à l’efficacité du crizotinib.

  • Méthodologie :

-          Inventaire auprès des pathologistes des prélèvements disponibles. Il s’agit des prélèvements tumoraux réalisés dans le cadre de la prise en charge des patients, avant et après mise sous crizotinib, fixés au formol et inclus en paraffine ;

-           Centralisation des prélèvements à l’IFCT. Un financement de 30 euros par bloc désarchivé est proposé ;

-         Réalisation des travaux sous la responsabilité du Dr Anne McLeer et du Dr Michaël Duruisseaux (CHU Grenoble Alpes, Institut Albert Bonniot, Grenoble).

  •         Travaux réalisés :

Analyses préliminaires

-          Morphologique sur coupe HES ;

-          Expression du transcrit de fusion de ALK par immunohistochimie (IHC) et présence d’un réarrangement de ALK par Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH).

2 approches :

-          pré-crizotinib : exploration des causes biologiques de l’hétérogénéité de la réponse au crizotinib ;

-          post-crizotinib : vision dynamique de l’évolution moléculaire sous pression thérapeutique en comparant les données pré- et post- crizotinib.

Facteurs étudiés :

-          Expression des variants du transcrit de fusion (RNA-sequencing) : pourraient jouer un rôle dans la réponse au crizotinib ;

-          Exploration du microenvironnement immunitaire.

-          Mutations de résistance de ALK au crizotinib et mutations activatrices de EGFR et KRAS (pyroséquençage et digital PCR) : pré-existence et émergence secondaire à une sélection clonale par pression thérapeutique ;

-          Signature microARN : impliqués dans de nombreux mécanismes de résistance aux anticancéreux ;

-          Expression de BIM (IHC, RT-PCR quantitative) et survivin (IHC) : l’apoptose induite par le crizotinib serait inhibée par déplétion de BIM et induction de l’expression de la survivin ;

-          Expression de AXL (IHC, RT-PCR quantitative) et GAS6 (IHC) : l’activation de la voie du récepteur de AXL et de son ligand GAS6 pourrait être impliquée dans la réponse au traitement ;

-          Analyse mécanistique : les hypothèses générées par l’analyse des résultats obtenus seront explorées in vitro sur des lignées cellulaires d’adénocarcinomes pulmonaires avec et sans réarrangement de ALK.

Nombre de prélèvements potentiellement centralisables : 150 en pré-crizotinib, 20 à 30 en post-crizotinib

Lu 2005 fois Dernière modification le mercredi, 23 août 2017 17:13